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Entre los trastornos endocrinos, el nódulo tiroideo tiene gran prevalencia. Dado el impacto que tiene el cáncer tiroideo, es necesario unificar criterios.

Generalidades

Los estudios epidemiológicos han mostrado una prevalencia de nódulos tiroideos palpables, de 5% en mujeres y 1% en hombres, cuando los requerimientos nutricionales de yodo son solventados. Al comparar estas incidencias con los hallazgos de estudios ultrasonográficos, la prevalencia aumenta a entre un 19 y un 67%, siendo mayor en mujeres y ancianos.1

Los datos mundiales sobre cáncer aún vigentes, son los aportados por Globocan 2008 2, 3, en los cuales se determinó que existen 255 casos nuevos de cáncer diagnosticados cada año por cada 100.000 personas en regiones desarrolladas, comparados con 149 casos en regiones menos desarrolladas. En la región de las Américas, la incidencia de cáncer de tiroides en ambos sexos es del 2,4%; en tanto que en el sexo femenino la incidencia aumenta al 3.7%. Así, mueren 4.432 personas cada año en las Américas debido a cáncer de tiroides, partiendo de una prevalencia de 251.024 casos en 5 años. Adicionalmente, el reporte de Naciones Unidas de 20114 establece que en las próximas dos décadas, una incidencia que en 2008 fue de 12.7 millones de casos nuevos de cáncer, ascenderá a 21.4 millones para 2030, de los cuales las dos terceras partes serán diagnosticados en países de ingresos bajos y medios.

Entre los distintos tipos de cáncer de tiroides, el carcinoma papilar de tiroides es el más frecuente y su incidencia se ha incrementado exponencialmente en las últimas dos décadas. Las causas de esta tendencia no están totalmente claras, pero podrían reflejar los efectos combinados de una mayor detección debido al uso rutinario de ecografía de la región cervical y específicamente tiroidea5; el mejoramiento del acceso a los servicios de salud6 y un mayor nivel socioeconómico de la población afectada7, según estudios recientes realizados en EE.UU. y Canadá. Otros factores implicados en este incremento en la incidencia, podrían estar asociados al aumento en la prevalencia de obesidad e insulino-resistencia en la población.8, 9

Diagnóstico

Desde 2006, diferentes grupos en el mundo vienen proponiendo estrategias de manejo ante la presencia de nódulos tiroideos palpables, dada la importancia de determinar su relación con cáncer de tiroides.10, 11, 12

Los hallazgos clínicos sugestivos de diagnóstico de carcinoma tiroides se encuentran relacionados en la tabla 1. Sin embargo, debido a la gran dificultad que implica llegar a un diagnóstico con base exclusivamente en la valoración clínica, se prefiere complementarla con imágenes diagnósticas. En las imágenes se ha detectado una alta incidencia de nódulos incidentales menores de 10 mm, los cuales son de difícil palpación y no se describen en cerca de la mitad de los exámenes clínicos.

El único examen bioquímico que se necesita de manera rutinaria para la evaluación de un nódulo tiroideo son los niveles de tirotropina sérica (TSH). Si este nivel está por debajo de lo normal, se requiere la valoración de niveles de tiroxina (T4) libre y triyodotironina (T3) para documentar la presencia y el grado de hipertiroidismo. Si el nivel de tirotropina sérica está elevado se requiere determinar el nivel de anticuerpos séricos anti-tiroperoxidasa, para confirmar el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. Sin embargo, este diagnóstico no excluye la práctica de la biopsia por aspiración con aguja fina, dada la coexistencia ocasional de cánceres tipo linfoma con tiroiditis de Hashimoto.

Es importante anotar que la mayoría de los pacientes con cáncer de tiroides son eutiroideos. Si el paciente tiene historia familiar de cáncer medular tiroideo o neoplasia endocrina múltiple tipo 2, se requiere obtener un nivel basal sérico de calcitonina. Antes de someter al paciente a cirugía es importante descartar hiperparatiroidismo primario y feocromocitoma.

Dentro de las valoraciones con imágenes para los pacientes con nódulos tiroideos y bajos niveles de tirotropina, está la gammagrafía tiroidea con radionúclidos que sirve para determinar si el nódulo es funcionante y debe preceder toda biopsia.

Sin embargo, es la ecografía tiroidea la imagen diagnóstica por excelencia para detectar nódulos no palpables, estimar el tamaño, el volumen y la diferencia entre quistes y masas sólidas. Además la ecografía puede servir de guía para procedimientos diagnósticos adicionales como la biopsia por aspiración, para la terapia láser y para el monitoreo de los efectos del tratamiento. Existen parámetros ecográficos que podrían indicar una mayor probabilidad de cáncer, sin embargo, éstos no suelen ser concluyentes.13

Para complementar el estudio, se pueden solicitar tomografías axiales computarizadas, resonancias magnéticas o tomografías por emisión de positrones. Es necesario tener en cuenta que se trata de exámenes demasiado costosos para ser utilizados por defecto en la identificación de un nódulo. Así las cosas, éstos deben ser reservados como recursos diagnósticos adicionales para determinar la extensión de la malignidad o eventualmente, la presencia de bocio intratoráxico.

La biopsia aspirativa de nódulo tiroideo con aguja fina es el recurso por excelencia para confirmar o descartar malignidad. Las indicaciones de biopsia con aguja fina se enumeran en la tabla 2. Además del estudio histopatológico, se deben hacer extendidos citológicos del líquido obtenido de contenido quístico y análisis con inmunomarcadores.

Diagnóstico histopatológico del cáncer de tiroides14

De acuerdo con los hallazgos de la biopsia se pueden identificar cuatro tipos principales histológicos:

1. Carcinoma papilar de tiroides: es el tipo más frecuente, representa entre el 80 y el90 % de los casos. Su incidencia es mayor en la mujer y en pacientes con antecedentes de irradiación cervical. Suele ser de lenta progresividad.

2. Carcinoma folicular de tiroides: representa entre el 5 y el 10% de los tumores de tiroides. Su comportamiento es más agresivo que el del carcinoma papilar, generando metástasis hasta en el 30% de los casos. Es más frecuente en mujeres (2-3:1). La edad de aparición es un poco más tardía, siendo típico en lugares donde existe bocio endémico.

3. Carcinoma medular de tiroides: Constituye cerca del 5% de los tumores de tiroides. Es un tumor neuroendocrino que deriva de las células C, productoras de calcitonina. El 80% son esporádicos (sin causa adyacente). Sin embargo, un 20% de los tumores de este tipo se asocian a un síndrome hereditario que involucra otros tumores endocrinos (Neoplasia Endocrina Múltiple o MEN 2). Los casos esporádicos suelen presentarse en la quinta o sexta década de la vida con un discreto predominio femenino. El 50% de los casos presenta signos clínicos de afectación linfática cervical y el 5% presenta enfermedad diseminada multifocal.

4. Carcinoma anaplásico de tiroides: Es el más agresivo de todos los tumores tiroideos. Ocurre con una frecuencia del 5-10% de todas las neoplasias tiroideas y menos del 10% de los pacientes tratados sobreviven a largo plazo. Aparece entre la séptima y la octava década de la vida y es extremadamente raro en menores de veinte años. Es más frecuente en mujeres con una proporción de 3:1.

Manejo inicial del cáncer de tiroides

Las metas de la terapia inicial del cáncer de tiroides según la Asociación Americana de la Tiroides15 consisten en:

• Remover el tumor primario, la enfermedad que se ha extendido más allá de la cápsula tiroidea y los ganglios cervicales involucrados

• Minimizar la morbilidad relacionada con el tratamiento y la enfermedad, mediante la intervención de un cirujano con suficiente experiencia

• Buscar precisión en la determinación del estado de la enfermedad

• Facilitar el tratamiento posoperatorio con yodo radioactivo cuando sea apropiado

• Garantizar vigilancia adecuada a largo plazo

• Minimizar el riesgo de recurrencia de la enfermedad o su diseminación metastásica.

Dentro de las opciones quirúrgicas existe un grado de recomendación C a favor de la lobectomía para pacientes con nódulos solitarios que prefieren opciones conservadoras. Sin embargo, para aquellos pacientes con tumores de más de 4 cm con atipias marcadas, sospechosos de carcinoma papilar, con historia familiar de carcinoma tiroideo o con historia de exposición a radiación, existe una recomendación A para realizar la tiroidectomía total.

La disección bilateral ganglionar central debe ser rutinaria para mejorar la sobrevida y reducir el riesgo de recurrencia. La exploración ganglionar lateral y posterior también debe hacerse en los carcinomas papilares y de Hürthle (foliculares). En el posoperatorio se recomienda establecer la clasificación de estado del cáncer según parámetros basados en tamaño tumoral, presencia de ganglios y metástasis (TNM). En la tabla 3 se puede apreciar la clasificación TNM para cáncer de tiroides.

Una vez se ha determinado la extensión de la enfermedad, la recomendación grado B de los expertos consiste en proceder a la ablación con yodo radioactivo en pacientes en estados III y IV, así como en los menores de 45 años en estado II. También deben ser sometidos a ablación todos los pacientes con enfermedad multifocal, metástasis ganglionares, extratiroideas o invasión vascular, al igual que aquellos con histologías agresivas. La radioterapia se usa como tratamiento paliativo y debe ser considerada en pacientes mayores de 45 años con extensión extratiroidea identificada en el momento de la cirugía, y en pacientes con tumor residual en quienes cirugías adicionales o terapia de ablación con yodo podrían ser inefectivas o estarían contraindicadas.

En cuanto a la quimioterapia, si bien tiene modestos beneficios en pacientes con cáncer de tiroides avanzado resistente a yodo radioactivo, existe una recomendación grado C para usar quimioterapia citotóxica con doxorubicina o en combinación con otros agentes, como paclitaxel. Debe considerarse la participación de estos pacientes en ensayos clínicos.

Terapéutica novedosa

Actualmente se encuentra en desarrollo una amplia variedad de terapéuticas enfocadas hacia la patogénesis molecular y celular del cáncer, bien sea a través de inhibidores de oncogenes o de moduladores del crecimiento o apoptosis. Entre estos cabe mencionar los inhibidores de la COX 2, los retinoides, el bortezomib (que inactiva el proteasoma del cáncer) y los derivados de la geldanomicina que actúan sobre la proteína hsp-90. También se estudian tratamientos con inhibidores de la angiogénesis, inmunomoduladores y terapia génica.

Dentro de los fármacos que están actualmente en fase de ensayos clínicos están aquellos que tienen acción sobre los factores de crecimiento vascular, teniendo en cuenta que un elemento común de los cánceres de tiroides es la alta vascularidad que se les asocia. Estos tumores presentan niveles elevados de factor de crecimiento endotelial vascular en comparación con el tejido tiroideo normal.16 En la figura 1 se identifican los diferentes sitios en los cuales actúan estas moléculas sobre el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, lo que ocasiona un bloqueo del flujo de sangre al tumor y de esta manera, produce estabilidad tumoral o reducción del tamaño del mismo, lo cual podría considerarse una respuesta parcial.

Actualmente hay estudios fase III que demuestran la eficacia terapéutica de estos fármacos en pacientes con tumores tiroideos medulares hereditarios avanzados, cuando comparados con placebo.17Entre estos está el vandetanib, un inhibidor oral de la tirosina-kinasa, del receptor de factor de crecimiento endotelial y del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Por su parte, los estudios fase III desorafenib, que empezaron a reclutar pacientes en 2009, ya han demostrado eficacia y seguridad en pacientes con cáncer tiroideo bien diferenciado, avanzado localmente, o metastásico refractario a yodo radioactivo18.

En fase III también se encuentra el lenvatinib, inhibidor del proto-oncogen RET asociado a carcinoma papilar de tiroides, de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 1,2 y 3; del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento de fibroblastos.

En estudio fase II, se encuentran entre otros, el sunitinib, otro inhibidor de la tirosina-kinasa que tiene también efecto sobre los receptores de factor de crecimiento endotelial 1 y 2 y de los derivados plaquetarios c-KIT, FLT3 y RET. El fármaco demostró efectividad en pacientes con carcinomas tiroideos bien diferenciados, refractarios al yodo radioactivo.19

El axitinib, en estudio fase II, es un inhibidor selectivo de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular tipos 1, 2 y 3, y demostró actividad antitumoral en todos los tipos histológicos de cáncer de tiroides.20

Los estudios fase II de sorafenib, otro inhibidor mediado por la tirosin-kinasa de los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular y plaquetario, demostraron actividad antitumoral en pacientes con carcinomas tiroideos refractarios a yodo, y un perfil de seguridad aceptable21, así como una actividad antitumoral clínica y biológica con una tolerancia razonablemente buena, en pacientes con carcinoma papilar y medular metastásicos de tiroides.22, 23

En general estos medicamentos de actividad molecular tienen el antecedente de haber demostrado efectividad en otros tipos de cánceres, antes de ser ensayados en pacientes con cáncer de tiroides.

Sobrevida

Los tumores bien diferenciados de tiroides representan aproximadamente el 90% de los cánceres de tiroides y son generalmente tumores indolentes, en los cuales el 80 a 90% de los pacientes sobreviven 10 años o más24. En los últimos veinte años el pronóstico de los pacientes con cáncer de tiroides no ha variado significativamente, a pesar de la introducción de nuevas modalidades terapéuticas. Aunque la mortalidad de estos pacientes sigue siendo baja, se ha avanzado en la detección temprana de recurrencias de la enfermedad y, gracias a las nuevas terapias moleculares, se ha registrado un aumento en la sobrevida de pacientes con metástasis locales o sistémicas.

Opinión de experto

En entrevista con El Hospital, el Dr. Fabian Pitoia nos ofrece una serie de conceptos en relación con el diagnóstico y tratamiento del cáncer de tiroides con un nódulo solitario, que se resumen a continuación25, 26:

Claves en el diagnóstico

La ecografía de tiroides puede brindar una elevada sensibilidad cuando se presentan características sospechosas (nódulo marcadamente hipoecogénico, con bordes mal definidos, microcalcificaciones, etc.) pero sigue siendo la punción aspirativa con aguja fina, el examen con la certeza más elevada, con una sensibilidad cercana al 98% para el carcinoma papilar de tiroides.

Claves en el tratamiento del cáncer de tiroides

El tratamiento del cáncer de tiroides se basa en tres pilares fundamentales:

• La tiroidectomía total

• La administración de radioyodo

• La terapia hormonal de reemplazo de la función tiroidea.

De acuerdo con la extensión de la enfermedad inicial, el paciente podrá recibir tratamientos complementarios, que incluyen una nueva administración de radioyodo y cirugías adicionales (vaciamientos ganglionares). En los casos avanzados (menos del 5-10% de los pacientes) el tratamiento con radioterapia externa y, en un futuro, nuevos fármacos (inhibidores de kinasas) parecen ser alternativas con resultados alentadores.

Referencias

1. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al The American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Thyroid. 2006; 16(2) Disponible en: http://online.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/thy.2006.16.109

2. WHO International agency for research on cancer Globocan 2008 Estimated cancer incidente, mortality, prevalence and disability adjusted life yeras Worldwide in 2008. Disponible en:http://globocan.iarc.fr

3. World cancer research fund International. Data comparing more and less developed countries. Disponible en: http://www.wcrf.org/cancer_statistics/developed_countries_cancer_statistics.php

4. United Nations General Assembly Report of the Secretary General Sixty-sixth session. Prevention and control of non-communicable diseases. 2011. Disponible en:http://www.un.org/ga/search/view_doc.asp?symbol=A/66/83&Lang=E

5. Udelsman R, Zhang Y. The Epidemic of Thyroid Cancer in the United States: The Role of Endocrinologists and Ultrasounds. Thyroid. 2013 Aug 12. [Epub ahead of print]

6. Morris LG, Sikora AG, Tosteson TD, Davies L. The increasing incidence of thyroid cancer: the influence of access to care. Thyroid. 2013 Jul;23(7):885-91. doi: 10.1089/thy.2013.0045. Epub 2013 Apr 18.

7. Guay B, Johnson-Obaseki SE, McDonald JT, Connell C, Corsten M. Incidence of Differentiated Thyroid Cancer by Socioeconomic Status and Urban residence: Canada 1991-2006. Thyroid. 2013 Sep 4. [Epub ahead of print]

8. Rezzonico J, Rezzonico M, Pusiol E, Pitoia F, Niepomniszcze H. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome. Thyroid 2008; 18: 461-4.

9. Rezzonico JN, Rezzonico M, Pusiol E, Pitoia F, Niepomniszcze H. Increased prevalence of insulin resistance in patients with differentiated thyroid carcinoma. Metab Syndr Relat Disord 2009; 7: 375-80.

10. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. American association of clinical endocrinologist, Associazione Medici endocrinologi and European thyroid association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and Management of thyroid nodules. Endocr Pract. 2010;16(Suppl 1). Disponible en:https://www.aace.com/files/thyroid-guidelines.pdf

11. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. The American Thyroid Association ATA Guidelines Taskforce on thyroid nodules an differentiated thyroid cancer. Revised American Thyroid Association Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer, November 2009. American Thyroid Association Professional Guidelines. Disponible en:http://thyroidguidelines.net/revised/taskforce

12. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the Management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol June 1, 2006 154 787-803. Disponible en: http://eje-online.org/content/154/6/787.full?ijkey=b9437e4583d1136bc05872636c6ff27ce62474a1&keytype2=tf_ipsecsha

13. Hegedus L. thyroid ultrasound . Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:339-360

14. Cano AM. Aspectos histológicos del cáncer diferenciado de la tiroides. Cancerología 4. 2009_73-83 Disponible en: http://www.incan.org.mx/revistaincan/elementos/documentosPortada/1257541777.pdf

15. Cooper DS, et al. The American Thyroid association guidelines taskforce. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006; 16(2) Disponible en: JCO; 26(29):4714-9 Disponible en: http://online.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/thy.2006.16.109

16. Schoenberger J, Grimm D, Kossmehl P, et al: Effects of PTK787/ZK222584, a tyrosine kinase inhibitor, on the growth of a poorly differentiated thyroid carcinoma: An animal study. Endocrinology 145:1031-1038, 2004 Disponible en: http://endo.endojournals.org/content/145/3/1031.full

17. Wells SA, et al. Vandetanib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer: A Randomized, Double-Blind Phase III Trial. JCO 2012; 30(2)134-141. Disponible en:http://jco.ascopubs.org/content/30/2/134.short

18. Brose MS, et al. Rationale and design of DECISION: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial evaluating the efficacy and safety of sorafenib in patients with locally advanced or metastatic radioactive iodine (RAI)-refractory, differentiated thyroid cancer. BMC Cancer 2011, 11:349 Disponible en:http://www.biomedcentral.com/1471-2407/11/349/

19. Carr LL, et al. Phase II Study of Daily Sunitinib in FDG-PET–Positive, Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer and Metastatic Medullary Carcinoma of the Thyroid with Functional Imaging Correlation Clin Cancer Res 2010;16:5260-5268 Disponible en:http://clincancerres.aacrjournals.org/content/16/21/5260.full.pdf+html

20. Cohen E, et al. Axitinib Is an Active Treatment for All Histologic Subtypes of Advanced Thyroid Cancer: Results From a Phase II Study. JCO 2008; 26(29):4706-13. Disponible en:http://jco.ascopubs.org/content/26/29/4708.full#ref-9

21. Gupta-Abramson V, et al. Phase II Trial of Sorafenib in Advanced Thyroid Cancer. JCO 2008 Disponible en: http://jco.ascopubs.org/content/26/29/4714.short

22. Kloos RT., et al. Phase II Trial of Sorafenib in Metastatic Thyroid Cancer. JCO. 2009; 27(10):1675-84 Disponible en: http://jco.ascopubs.org/content/27/10/1675.short

23. Lam Et, et al. Phase II Clinical Trial of Sorafenib in Metastatic Medullary Thyroid Cancer. JCO. 2010;28(14):2323-30. Disponible en: http://jco.ascopubs.org/content/28/14/2323

24. Eichhorn W., et al. Prognostic factors determining long-term survival in well-differentiated thyroid cancer: an analysis of four hundred eighty-four patients undergoing therapy and aftercare at the same institution. Thyroid. 2003 Oct;13(10):949-58. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14611704

25. El doctor Fabian Pitoia Médico Endocrinólogo Encargado de la Sección Tiroides de la División Endocrinología Hospital de Clínicas - Universidad de Buenos Aires, es Docente adscripto de la Facultad de Medicina - Jefe de Trabajos prácticos de Medicina B (Facultad de Medicina - UBA) y Docente de la Carrera de Especialistas en Endocrinología y Metabolismo de la UBA. Argentina. Contestó las preguntas de una entrevista enfocada en este tema el 12 de septiembre de 2013 y aportó la figura 1.

26. Pitoia F, Ward L, Wohllk N, et al. Recommendations of the Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol 2009; 53: 884-7.

27. Hegedüs L. The thyroid nodule N Engl J Med 2004; 351:1764-177. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp031436

28. American Joint Committee on cancer.Comparison guide: cancer staging manual fifth versus Sixth Edition 2002. Disponible en: http://www.cancerstaging.org/products/ajccguide.pdf

29. Gharib H.et al. Clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocrine practice 2010; 16(Suppl 1) Disponible en: https://www.aace.com/files/thyroid-guidelines.pdf

30. Pacini F, Ito Y, Luster M, Pitoia F, Robinson B, Wirth L. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: unmet needs and future directions. Expert Rev of Endocrinol Metab. 2012;7(5):541-554. Disponible en: http://www.expert-reviews.com/doi/pdf/10.1586/eem.12.36

FUENTE: Univadis - http://www.univadis.com.co/